在上一部电锯惊魂5中，相对民众而言，随着（托宾·贝尔饰）“竖锯”与亚曼达（肖妮·史密斯饰）的死亡，也许这个耸人听闻的事件可以就此画上句号。不过，虽然竖锯已死，但霍夫曼（考斯塔斯·曼迪特饰）屡次从那些竖锯安排的死亡陷阱里不可思议的全身而退，这一点也足够引起FBI的警觉。传承了竖锯和亚曼达衣钵的霍夫曼知晓FBI对自己的怀疑，他决定要按照竖锯的理念将这场用生命做赌注的游戏进行下去，同时也要用某种方式消除FBI对自己的怀疑。
    霍夫曼并不仅仅只满足于竖锯定下的游戏规则，他要进一步以他的理念完善整个游戏。又一群受害者在失去知觉之后，被带到了一个炼狱当中。这次霍夫曼依据竖锯留下的资料，设计出5种来让受害者窒息游戏，其中最残酷的一项则是四死二生的死亡木马游戏“喧闹酒会”。生死不再自己做选择，霍夫曼专门让一位叫威廉的保险老板来决定他们的生死，痛苦的抉择下威廉会选择谁活下？而他的生死又由谁来决定……
    两个贪心的借贷者，西蒙妮与爱迪，均被戴上了一套钉于胸部的头部机械装置。游戏规定：想生还的人必须在一分钟之内割去比对方更多的自身的肉体，否则就会被钉穿头颅。体型明显超重的胖子爱迪拼命切去腹部的赘肉，扔到天平托盘上，但在另一边，西蒙妮疯狂地将自己的胳膊切断，这一颇具勇气的求生之举挽救了她的生命，同时也宣告了败者爱迪的死亡。
FBI长官丹·埃里克森领导FBI探员和警局干探们调查爱迪被杀案，他们在现场发现了彼得·斯特拉姆的指纹。埃里克森将这一线索告知马克·霍夫曼警官，并对后者透露了“在第4部中遭BILLY木偶机关射中面部生命垂危的琳塞·皮瑞兹探员并没有牺牲”的讯息。
    霍夫曼与吉儿·塔克秘密会面，吉儿将五个从神秘箱中取出的信封交给霍夫曼。
    威廉·伊斯顿是一家人身保险公司的经理。他和他的几个部下平日里非常自私地无视投保人的身体状况，拒绝承担投保人理应获赔的保险金。威廉曾傲慢地否决了约翰要求的人寿保险赔偿。
    威廉被绑架，关押于一个废旧的仓库间里。他被悬挂在半空中，腰部被一把巨大的夹钳卡住，其所在公司的一名老年清洁工也以同样的方式被固定在威廉对面。两人都被戴上呼吸面罩，一呼吸，腰部的巨钳就会夹紧。二人只能比谁能屏住呼吸，威廉凭着比老年人更为强壮的体力憋得更久从而赢得游戏的胜利，身单力薄的老人很快就被夹爆肋骨而亡。
为了移除绑定于胳膊和腿上的炸弹，威廉必须在60分钟之内完成四个游戏任务。第二关他必须双手各抓住一根链条的末梢，两根链条连接着两个平台上站着的人，分别是威廉的两位属下，一个是年轻的文档管理员，一个是年纪稍大的女秘书。绞索缠住了两人的脖子，威廉的任务是：想要救一边的话，必须放弃另一边。威廉最终选择了有家室的女秘书，而眼睁睁看着文档管理员被活活吊死。
    第三关，公司律师黛比的胸口被安放了一台尖利的钉桩装置，她必须在90秒内穿过蒸汽迷宫找到解开装置的钥匙。为救黛比，威廉勇敢地打开阀门，将蒸汽转向自身，坚强地用躯体挡住蒸汽，为黛比争取时间和空间。就在迷宫的尽头，黛比从一张X光照上发现，那把能救她的救命钥匙早已植入进威廉的腰部！黛比恩将仇报，舞动着圆锯向顿哥袭来，但因为时间用尽终被机关杀死。
    身心俱疲的威廉来到第四关，他发现他的六个年轻下属坐在死亡轮盘上旋转着，有一把定时射击的枪如同毒蛇的舌信般紧盯着他们。游戏规则要求威廉忍住双手的刺痛去推动按扭以挽救其中2个人的性命。听完他们一个个的垂死讲述后，威廉做出了生死抉择，救下了2位女性职员并继续前进。至此，威廉的游戏剩余时间只余14分钟。
最后，威廉来到一个骇人的房间，他发现自己站在两个笼子的中间，里面关着的分别是他的妹妹------采访吉儿的女记者帕梅拉·詹金斯以及一对母子-----塔拉和布伦特。塔拉的丈夫哈罗德生前曾向威廉的公司投过保险，但当他因病逝世后威廉却拒绝承认该份保险合同的有效性。塔拉和布伦特突然找到了一个标有“生”和“死”的拉闸，并发现一个装有大容量氢氟酸的箱子。原来这个游戏就是为塔拉和布伦特准备的，他们的考验就是：要么除掉这个冷血鬼；要么宽恕他的罪责。塔拉不忍心拉闸，但是布伦特毫不犹豫地选择了“死”！氢氟酸针头万箭齐发，全数刺入威廉体内，可怜威廉由内而外被腐蚀得一干二净，帕梅拉被此等人间罕见的惨状吓得花容失色，惊恐万分。
    片中有几段重要的闪回镜头。首先交代了威廉和老头第一次见面是在吉儿的戒毒海报5诊所开业典礼上。也有讲述老头将香妮·史密斯饰演的阿曼达·杨介绍给吉儿认识的镜头，老头想向妻子证明电锯门事业蓬勃发展，未来大有前途。另外，还交代了霍夫曼和阿曼达作为电锯门大师兄和小师妹，相互都认识，霍夫曼参与了1-4大多数游戏的安装过程，两人关系最重要的一点就是第3部黄色信封中信纸的问题，原来当年是阿曼达唆使男友西塞去吉儿的诊所偷取毒品，导致吉儿流产，老头不知道这点，霍夫曼出于自身利益考虑在信上写道：“你若不杀莲恩，我就把你害死吉登（老头的孩子）的事告诉师傅”。帕梅拉·詹金斯在肉厂找到这封信，复印了一份交给了吉儿。还有一段闪回则交代了老头早已为吉儿准备了稳妥的安全计划以保护吉儿在自己死去后不被警方怀疑。
    话分两头，这边埃里克森和小皮正根据前后案件中拼图印记割取方式不同和录象带声音这两条线索继续追查新拼图案，试图将塞斯·巴克斯特钟摆巨斧游戏中的录象带中BILLY娃娃的声音还原成原声，把霍夫曼急得坐立不安。就在声纹鉴证员验证出录象带中的声音正是霍夫曼时，霍夫曼突然暴走，闪电般秒杀埃里克森，小皮和声纹鉴证员，随后他利用小斯的残肢在案发现场留下小斯的指纹后扬长而去。
    螳螂捕蝉，黄雀在后。正当霍夫曼在监控室观看“二柱牢游戏”时，吉儿用电击器电晕了他。吉儿将一面升级版死亡头盔（和第1部阿曼达戴的差不多）套在他头上，告诉他：“箱子里还有第6个信封，里面有约翰的遗嘱。”吉儿把门关上后，霍夫曼如困兽般使劲挣扎，在付出一手半嘴的巨额代价后，霍夫曼奇迹般活了下来，从此多了个“裂嘴男”。
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